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항염증

염증반응은 생체나 조직에 물리적 작용이나 화학적 물질, 세균감염 등의 어떠한 기질적 변화를 가져오는 침습이 가해질 때 그 손상부위를 수복 재생하려는 기전이며, 일단 자극이 가해지면 국소적으로 histamine, serotonine, bradykinin, prostaglandins, hydroxyl-eicosatetraenoic acid(HETE), leukotriene과 같은 형관 활성 물질이 유리되어 혈관 투과성이 증대되면서 염증을 유발합니다. 손상에 따른 초기에 발생하는 적당한 염증은 손상부위에 대한 빠른 복구를 가져오기 위한 정상적인 반응입니다. 그러나 장기간에 걸친 지속적인 염증반응은 손상부분에 대한 복구를 어렵게하고 주위 세포에 대한 위해를 가하여 주변조직에 대한 방어력을 떨어뜨려 더욱 증세를 악화시킬 수 있습니다. 또한 장기간에 걸친 염증반응은 주변조직에 대한 지속적인 손상을 유도 해 그 결과 일부에서는 암 발생 등의 질환을 발생 시킬 수도 있습니다. 따라서 염증반응이 나타난 조직은 빠른 시간 내에 복구프로그램이 잘 작동하도록 적절한 항염증제를 처치해야 할 것입니다.

대부분의 질환은 염증반응을 동반하는데 피부질환 역시 염증반응을 동반합니다. 대부분의 주요 피부질환은 모두 염증반응을 동반합니다. 대표적인 피부질환인 알레르기 접촉피부염, 건선, 아토피피부염 등은 면역세포인 T세포가 매개하는 염증성 질환입니다. 이러한 염증성 질환을 치료하기 위해 스테로이드성 항염증제제가 사용되고 있으나 스테로이드성 제제들은 여러 가지 많은 부작용을 나타내고 있어 그 사용을 제한하고 있습니다. 비스테로이드성 항염 제제도 천연 항균제와 마찬가지로 천연 식물자원에서 얻어 낼 수가 있으며 한의학 및 중의학에서 뿐만 아니라 양의학에서도 이미 많은 연구가 진행 되고 있습니다.

내독소로 잘 알려진 lipopolysaccaride(LPS)는 그람-음성균의 세포외막에 존재하며, RAW264.7와 같은 macrophage 또는 monocyte에서 tumor necrosis factor-alpha(TNF-?), interleukin-6(IL-6), Interleukin-1?(IL-1?)와 같은 pro-inflammatory cytokine을 증가시키는 것으로 알려져 있습니다. 또한 이러한 염증매개 물질의 형성은 phospholipase A2의 활성으로 인해 arachidonic acid가 prostaglandin으로 바뀌는 과정 및 NO 형성 과정으로 이어지게 됩니다. 체내 염증과정에서는 과량의 nitric oxide(NO) 및 prostaglandin E2(PGE2) 등의 염증인자가 nitric oxide synthase(Inos) 및 cyclooxygenase(COX-2)에 의해 형성됩니다. 이 중 NO는 체내 방어기능, 신호전달기능, 신경독성, 혈관학장 등의 다양한 생리 기능을 가지고 있습니다. Tumor necrosis factor-alpha(TNF-?)와 같은 다 기능성 cytokine은 정상조직에서 발현될 뿐만 아니라 병변 과정에서 그 발현 정도가 증가되며, 특히 TNF-?, IL-1?는 inducible nitric oxide synthase(iNOS)의 발현을 유도할 수 있습니다.

INOS는 평소에는 세포 내에 존재하지 않으나 일단 유도되면 장시간 동안 다량의 nitric oxide(NO)를 생성하며, 생성된 NO는 병리적인 혈관확장, 세포독성, 조직손상 등과 같은 생체에 유해한 작용을 나타낼 수 있습니다. 그리고, 염증상태에서 iNOS에 의해 생성된 NO는 혈관 투과성, 부종 등의 염증반응을 촉진시킬 뿐만 아니라 염증매개체의 생합성을 촉진하여 염증을 심화 시키는 것으로 알려져 있습니다.

피부질환을 포함하여 대부분의 질환은 염증반응을 동반하게 됩니다. 따라서 이러한 염증과 관련된 여러 가지 조절인자들을 적절히 조절함으로써 질환을 관리에서 치료까지 가능할 것입니다. 대부분의 피부질환 역시 다른 질환들과 마찬가지로 염증반응을 수반하는 경우가 대부분입니다. 따라서 주요 피부질환에 대한 관리 및 치료에는 반드시 항염증제가 응용 되어져야 할 것입니다.

당사에서는 천연 식물 자원으로부터 위와 같이 염증반응 매개체로 알려진 COX-2, TNF-?, NO, IL-2, IL-6, IL-8등의 생산을 억제하는 물질을 검색하고 있으며, 이미 다수의 관련물질을 개발, 보유하고 있습니다.

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  • 신규물질 탐색: 1차 완료, 2차 진행 중
  • 신규 후보물질 20종 이상 보유
  • 복합원료 2종 이상 보유

면역조절

생체가 자기 외의 이물질, 즉 병원미생물, 이종단백질, 다당류, 지질, 이형수혈, 동종조직이식 등을 배제하기 위해 일으키는 반응을 면역(immunity)이라 하며 항체의 합성에 의한 비자기 배제를 체액성 면역, 세포에 의한 배제를 세포성 면역이라 합니다. 이러한 면역응답에는 면역관용, 면역기억 등의 반응도 있다. 선천적으로 항원이 존재하는 경우를 자연면역, 후천적으로 항원과 접촉하여 면역을 획득하는 경우를 획득면역이라 합니다. 면역계가 활성화되는 메커니즘에 대한 연구로 많은 사실들이 밝혀져 있지만, 해결해야 할 과제가 많이 남아 있습니다. 아래 그림은 면역에 관여하는 T림프구가 활성화되기 위해서, 세포내에 일어나는 현상을 나타내고 있습니다. 이러한 복잡하고도 정교한 시스템에 의해, 면역계가 조절되고 있음을 알 수 있습니다.

또 이 면역반응이 장해적으로 작용하는 경우에는 아나필락시(anaphylaxis), 아토피 피부염(atopic dermatitis), 알러지(allergy)가 일어날 수 있습니다. 아나필락시는 즉시형 과민반응의 하나로 항원에 의해 생긴 항원 항체 복합물이 histamine 등의 혈관계 활성물질을 일시에 방출시켜 전신적 또는 국소적으로 일어나는 쇼크나 염증을 말한다. 아토피 피부염은 알러젠(allergen)에 대한 가족성 또는 유전성 과민증을 말합니다. 아토피 피부염은 대부분 유아기나 소아때 발생하여 호전과 악화를 반복하는 비교적 흔한 만성 염증성 피부질환으로 아토피의 개인 또는 가족력, 심한 가려움증, 습진의 3가지 특징으로 진단할 수 있으며 감염, 정신적인 스트레스, 계절과 기후변화, 자극 및 알레르겐에 의해 악화될 수 있습니다. 아토피 피부염의 병인론은 아직 확실히 밝혀 있지 않지만, 면역학적인 이상이 관여하는 유전적인 질환으로 생각되고 있다. 아토피 피부염에서는 주로 제2형 T세포가 활성화되어 interleukin-4 (IL-4), interleukin-5 (IL-5), interleukin-10 (IL-10)이 분비되며 이들 중 IL-4는 immunoglobulin E (IgE)의 증가에 중요한 역할을 한다고 보고되어 있습니다. 아울러 Eosinophil cationic protein (ECP)과 같은 호산구 과립단백질이 아토피 피부염의 병변에 침착하여 염증의 정도를 나타내고, 세포 부착분자인 E-selectin은 cutaneous lymphocyte associated antigen (CLA)과의 상호작용을 통해 기억 T세포를 내피세포에 부착시켜 염증부위로의 침윤을 증가시킨다는 사실이 밝혀지고 있습니다. 이러한 세포 신호전달 과정에 의해 나타나는 아토피 피부염의 증상은 단순히 피부 건조 증세뿐만 아니라 염증성 피부 병변을 동반하는 경우가 대부분입니다.

알러지(allergy)란 생체가 동일물질에 대하여 최초보다도 2배 정도 높은 반응성을 나타내도록 하는 상태를 말하며 일반적인 의미에서의 면역과 과민증을 포함하고 현재에는 알러지 반응이나 알러지 질환이라고도 합니다. 선천적으로 각종 항원에 대하여 보통 사람보다도 높은 반응성을 나타낼 때 아토피(atopy)라 한다. 알러지 응답은 항원특이적 면역응답에 의해 알러지가 유발될 때의 상태를 말합니다.

알러지 반응에는 항체(IgE 항체)가 관여하는 즉시형 알러지 반응과 항체가 관여하지 않고 감작림프구가 중개하는 지연형 알러지 반응이 있습니다. IgE 항체는 각 조직에 분포하는 비만세포 (mast cell)에 강한 친화성을 나타내고 IgE 결합 비만세포는 항원과 결합하여 serotonin, histamine 등을 분비합니다. P. G. H. Gell과 R. R. A. Coombs는 알러지는 항원에 대한 반응성이 정상보다 변화한 상태에서의 면역과 과민증의 상태인 것으로 정의하여 알러지 반응을 4개의 형으로 분류하였습니다.

제 1형(type Ⅰ reaction)은 세포표면에 수동적으로 결합한 항체에 항원이 결합하고 그 결과로 혈관계에 대한 활성물질이 분비되어 즉시형 과민증이나 아나필락시로 관찰되는 것입니다. 세포결합항체는 감작항체(IgE) 또는 동종세포친화성 항체이며 항원은 알러젠이라고 합니다. 제 2형(type Ⅱ reaction)은 항체가 세포에 직접 또는 세포표층에 결합한 hapten에 결합하고 보체에 의해 세포용해가 일어나는 것입니다. 제 3형(type Ⅲ reaction)은 항원항체 복합체의 관여로 조직파괴가 일어나는 것입니다. 이 복합체가 혈관벽에 침착하면 호중구 등의 염증성세포가 그 부위를 둘러싸는 Arthus 반응을 일으킨킬 수 있습니다. 제 4형(type Ⅳ reaction)은 감작 림프구가 항원과 반응하는 지연형 과민증 반응에 의해 육아(肉芽)를 형성하는 것이며 체액성 항체는 관여하지 않는 것으로 알려져 있습니다.

지연형과민증 효과 T-세포(Effector-T-cell; TETD)는 lymphokine 등의 효과물질을 분비하여 24∼48시간을 필요로 하는 염증반응인 지연형 알러지를 일으킬 수 있습니다. 지연형 알러지에는 결핵균의 단백질 항원에 대한 튜버큘린(tuberculin)반응과 같은 감염알러지, 이종혈청의 피하주사 등으로 일어나는 미량의 단백질에 대한 일과성 반응인 Jones-Mote반응형 지연형 알러지, 옻나무 등에 대한 반응으로 일어나는 접촉알러지, 동종 이식조직의 거절에 관여하는 반응인 동종이식알러지 등이 있습니다. 지연형 피부반응을 이용한 것이 첨포시험(patch test)이나 튜버큘린시험(tuberculin test)이 있습니다.

일반적으로 면역학적 항상성이 파괴되면 면역이상이 일어나고 면역병(immune disease)이 발생할 수 있습니다. 면역학적 항상성이란 면역계를 성립시키고 있는 림프구(T-림프구, B-림프구, NK 세포 등), 백혈구(대식세포, 호중구, 호염기구 등), 체액성분(항체, 보체 등) 등의 각종 인자가 상호 자극, 억제하여 균형을 유지하고 체외에서 침입한 병원체, 알러젠, 또는 체내에서 생산된 종양항원 등의 항원성 물질을 배제하는 상태를 말한다. 그러므로 T- 및 B-림프구의 기능저하가 일어나면 면역결핍증후군으로 되고 B-림프구 중에서 자기의 체성분에 대한 항체를 생산하는 것이 증식하면 자기면역질환이 일어납니다. 이러한 면역시스템의 이상으로 발생하는 면역결핍증후군과 자기면역질환에 대해서 구체적으로 알아보면 다음과 같습니다.

면역결핍증후군

1. 원발성면역결핍증후군(primary immunodeficiency syndrome)

T-림프구 기능부전으로 디죠지증후군(DiGeorge's syndrome)이 발생합니다. 이것은 면역글로불린은 정상이지만 세포성면역부전(細胞性免疫不全)에 의한 흉선과 부갑상선의 결여에 의해 일어나는 선천성 증후군이며 임상적으로 신생아의 테타니, 바이러스나 진균의 반복감염, 또는 귀, 코, 입, 대혈관의 기형 등이 동반됩니다. B-림프구 기능부전으로 Bruton형 무 γ-글로불린혈증(Bruton's agammaglobulinemia), 유아성 X 수반성 유전형 무 γ-글로불린혈증, 고 IgM혈성 X 수반성 면역부전증이 일어납니다.

간세포(幹細胞)기능저하에 의한 T- 및 B-림프구기능부전(중증 복합 면역부전증)으로 Swiss형 무 γ-글로불린혈증(상염색체성 열성유전), adenosine deaminase 결핍 합병증, IgG 및 IgA 저하증, IgM 상승증이 일어나며 혈액세포간세포기능부전에 기인하는 것은 가장 중증형입니다. T- 및 B-림프구기능부전으로 혈관운동성 실조, 흉선종 등이 일어난다. T-림프구기능부전을 동반하는 저면역글로불린혈증은 원인불명입니다.

이외에 면역결핍증을 동반하는 다운증후군, 면역소모증후군, 식세포(단구, 다형핵백혈구)기능부전이나 보체인자 결핍이나 질적 결함에 의한 원발성면역결핍증후군 등이 있습니다.

2. 후천성면역결핍증후군(acquired immunodeficiency syndrome)

후천성면역결핍증후군은 감염증, 악성신생물, 자기면역질환, 노화, 저영양 등에 의해 일어난다. 항체응답이 저하하면 악성종양(만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종), 감염증(단백질 실조증, 말라리아, 트레포네마증) 등이 계속적으로 발생합니다. 호지킨병(Hodgkin's disease; 악성림프종)이나 영양실조일 때 항체 및 세포성면역응답 저하가 일어납니다.

세포성면역기능 저하는 마진(麻疹)이나 AIDS 등의 바이러스 감염에 의해 일어난다. AIDS는 동성애자, 마약상용자 등에게서 다발하며 성적접촉, 정맥주사, 성분수혈 등에 의해 전파된다. 임상적으로는 수척(쇠약), 하리, 피부반, 카리니폐포낭충(Pneumocystis carinii)에 의한 카리니폐염을 시초로 하는 기회적 감염, Kaposi's 육종(sarcoma)을 속발하여 사망합니다. AIDS 바이러스는 retro 바이러스인 HTLV-Ⅲ(사람 T-림프구친화성 바이러스 Ⅲ형) 또는 HIV(사람 면역부전 바이러스)라 하며 이 바이러스에 감염되면 원조 T-림프구가 특이적으로 장해를 받아 면역응답능이 파괴되며 때문에 발증하며 사망율은 70%에 달합니다. 한편 사람 T-림프구백혈병 바이러스에는 성인 T-림프구 백혈병(ATL) 바이러스인 HTLV-Ⅰ(ATL1)과 모양세포백혈병 바이러스인 HTLV-Ⅱ가 있습니다.

자기면역성 질환

일반적으로 자기성분에 대해서는 면역관용 (immune tolerance)에 있어 자기면역 (autoimmune response)이 일어나지 않게 되어 있지만 자기세포나 그 세포구성성분 또는 변성 IgG가 혈류 중으로 나오면 자기성분이더라도 면역응답이 일어나 병적상태로 된다. 자기면역성 질환과 항원을 아래 표에 나타내었습니다.

[표] 자기면역성 질환과 항
질 환
항 원
전신성홍반성낭창(erythematosus)
핵, ds-DNA
피부근염
진행성전신성강피증
핵, 변성 IgG
만성관절류머티스
변성 IgG, 핵
쇼그렌증후군(Sjoegren's syndrome)
타액선
류머티스열
심근
굿파스튜어증후군(Goodpasture's syndrome)
폐포기저막, 사구체기저막
만성갑상선염(Hashimoto's disease)
thyroglobulin, 갑상선 microsome
특발성 부신부전
부신 microsome
불임남자
정자
자기면역성 용혈성빈혈
O형 적혈구
특발성 혈소판 감소증
혈소판
악성빈혈
위벽세포, 내인자
만성간염
간세포, 평활근, mitochondria,세담관, 핵
원발성 담즙성 간경변
mitochondria, 세담관
급성증식성 신염
사구체기저막
중증의 근무력증
골격근

상기와 같이 면역시스템의 이상으로 인해 다양한 질환이 발생하고 있음을 알 수 있습니다. 특히, 피부면역계의 이상으로 인해 발생하는 아토피 피부염과 건선 등의 피부질환은 국내 뿐만 아니라 해외에서도 발병율이 급격히 상승하는 추세여서 이에 대한 치료제 개발이 활발하게 진행되고 있습니다. 하지만 아직까지도 뚜렷한 대안을 찾지 못하고 있는 실정입니다.

연구개발 진행상황

당사에서는 수년간에 걸쳐 피부 면역시스템 이상을 회복시킬 수 있는 물질들을 확보하기 위해 노력해 왔습니다. 최근에, 아토피 피부염과 건선의 증상을 완화시킬 수 있는 물질인 BSASM을 개발하였고, 이와 관련된 연구개발 내용을 국제논문에 발표하였으며 특허 출원하였습니다. 또한 여드름, 지루 등과 같은 세균성, 염증성 피부 질환에 효과적인 물질을 개발하여 제품화에 성공하였습니다.